Stres, odporność i chromosomy
Dlaczego stres osłabia naszą odporność? Wiele wskazuje na to, że właśnie poznaliśmy odpowiedź. Klucz do rozwiązania zagadki leży, zdaniem naukowców z Uniwersytetu Kalifornijskiego, na "szarym końcu" naszych chromosomów.
Każda cząsteczka DNA w jądrach naszych komórek zawiera na swoich końcach sekwencje zwane telomerami. Początkowo nie przywiązywano do nich większej wagi, gdyż nie kodują one żadnej istotnej dla komórki informacji. Po pewnym czasie zrozumiano jednak ich rolę - działają one podobnie do końcówek sznurowadeł, chroniąc położone bliżej środka fragmenty nici. Podczas każdej kolejnej rundy replikacji DNA dochodzi do nieznacznego skrócenia telomerów, co jest oznaką "starzenia się" komórki. Nadmierne przyśpieszenie tego procesu wiąże się z wieloma chorobami, takimi jak AIDS, osteoporoza czy choroby serca.
Czy raz usunięty fragment telomeru jest utracony bezpowrotnie? Od pewnego czasu wiemy, że nie - niektóre typy komórek, na czele z tymi związanymi z układem odpornościowym, aktywują enzym zwany telomerazą, którego zadaniem jest odbudowa utraconych zakończeń chromosomów. Dzięki jego działaniu komórka utrzymuje się dłużej przy życiu i zachowuje zdolność do podziałów. Amerykańscy badacze zaobserwowali, że jeden z hormonów stresu, kortyzol, upośledza aktywność tej proteiny, powodując tym samym przedwczesne starzenie się komórek odpornościowych i znaczne osłabienie funkcji systemu immunologicznego.
Profesor Rita Effros, pracująca dla David Geffen School należącej do Uniwersytetu Kalifornijskiego, tłumaczy: Kiedy ciało znajduje się pod wpływem stresu, zwiększa produkcję kortyzolu, by uruchomić reakcję typu "ataku lub ucieczki". Jeżeli jednak poziom hormonu pozostaje przez długi czas podwyższony, powoduje on przemęczenie układu odpornościowego. Testujemy środki terapeutyczne, których zadaniem będzie zwiększenie aktywności telomerazy w celu pokonania efektu wywołanego przez kortyzol.
Publikacja na temat odkrycia została zamieszczona w najnowszym numerze czasopisma Brain, Behavior and Immunity.
Komentarze (10)
Jarek Duda, 17 lipca 2008, 11:17
Pewnie jest to tylko jedna z wielu strategii oszczędzania energii, żeby mieć jej więcej do zwalczenia powodu stresu...
mikroos, 17 lipca 2008, 14:11
Ja się tylko obawiam, czy przywrócenie funkcji telomerazy nie zwiększy zagrożenia niekontrolowaną proliferacją komórek innych, niż te, w które celuje terapia. Od tego już bardzo niedaleko do nowotworu.
Jarek Duda, 17 lipca 2008, 19:21
Standardowa komórka powinna na swoim zapasie telomerów funkcjonować kilkadziesiąt - kilkaset lat ... owszem - nowotworowa zużywa ten zapas kilka razy szybciej, jednak dalej jest to sporo czasu - telomerazy będzie potrzebować dopiero w zaawansowanym stanie. Natomiast żeby rozpocząć nowotworzenie potrzeba kilku zupełnie innych mutacji (przede wszystkim zablokowania apoptozy) - myślę że to zagrożenie można pominąć.
mikroos, 17 lipca 2008, 20:08
No, niekoniecznie.
Po pierwsze: nie powinniśmy mierzyć życia komórek w latach, bo to w ogóle nie jest informatywna jednostka. Te "kilkaset lat" to czysto teoretyczna wartość, czyli np. długość czasu limfocytu pamięci razy limit Hayflicka. Nijak ma się to do rzeczywistości, znacznie lepszą jednostką jest ilość podziałów.
Po drugie: oczywiście, telomeraza to nie wszystko, aczkolwiek pozwala ona na przeżycie powyżej mniej więcej pięćdziesiątego podziału. Biorąc pod uwagę gigantyczną martwicę i masowe obumieranie komórek, nawet z teoretycznej wartości 2^49 komórek może wcale nie wyjść aż tak ogromny guz.
Po trzecie: za jeszcze ważniejsze od apoptozy uznałbym wyindukowanie angiogenezy oraz, rzecz jasna, podziałów komórkowych. Nawet jeśli komórki będą umierały w wyniku apoptozy, a mimo to będą się mnożyły jeszcze szybciej, nowotwór będzie mógł się rozwijać (choć, oczywiście, znacznie wolniej). Bez naczyń zaś nie rozszerzy się ponad kilka milimetrów sześciennych. Ale to tak poza tematem.
Po czwarte: Owszem, do nowotworzenia potrzeba wielu mutacji (najczęściej mówi się o sześciu cechach, które musi nabyć komórka, by powstał nowotwór), lecz moim zdaniem nie warto ryzykować ułatwianiem zajścia jednego z tych zjawisk. Albo inaczej: trzeba być ostrożnym, gdy aktywuje się takie mechanizmy. Nowotwory nie są w końcu rzadkością, co może oznaczać, że w dowolnej chwili życia mamy w organizmie wiele komórek, które tylko czekają na kolejne ułatwienie.
Pozdrawiam
Jarek Duda, 17 lipca 2008, 20:43
Te pierwsze mutacje konieczne do nowotworzenia, to zablokowanie apoptozy i skrócenie okresu czekania na kolejny podział. Któryś z tych dwóch mechanizmów powinien statystycznie dominować jako ten inicjujący - owszem pewnie ten drugi, ale gdy komórka nie ulega apoptozie starzeje się ciągle dzieląc, kumuluje się coraz więcej błędów...
Odnośnie telomerazy - taki rosnący nowotwór ma trochę mniej niż to 2^49=~10^30 szans do wytworzenia odpowiedniej mutacji odnośnie telomerazy - prawdopodobieństwo że mu się nie uda wydaje się pomijalne.
Dalej - angiogeneza to jeszcze dalsza potrzeba - małe guzy mogą się odżywiać korzystając ze zwykłego układu krwionośnego, na drodze dyfuzji. W ten sposób ich rozmiar się sam reguluje - mają teraz sporo czasu żeby w ukryciu poczekać na mechanizmy pozwalające na angiogenezę.
Z nowotworami największy problem to późna diagnoza - gdybyśmy mieli np. raz w roku robione NMR całego ciała, to pewnie można by o czymś takim jak rak praktycznie zapomnieć...
pozdrawiam
mikroos, 17 lipca 2008, 20:49
Co do angiogenezy - oczywiście, masz rację, ale pomijasz fakt, że równie dobrze wszystko może zajść w odwrotnej kolejności. Najpierw może rozwinąć się sieć nowych naczynek, które początkowo nie będą potrzebne, ale stworzą dogodne mikrośrodowisko do szybkiej ekspansji. Jest to sytuacja średnio prawdopodobna, ale gdy już się wydarzy, rozwój nowotworu mógłby być piorunująco szybki.
Swoją drogą, angiogeneza jest bardzo atrakcyjnym celem terapii, gdyż - w przeciwieństwie do pozostałych procesów związanych z nowotworzeniem (a więc podziałami komórki, apoptozą itp.) jest właściwie całkowicie niepotrzebna dorosłemu organizmowi. Dlatego (w teorii) bez porównania łatwiej byłoby całkowicie zablokować angiogenezę w całym organizmie, niż np. wyindukować apoptozę tylko w komórkach nowotworowych. Ale to też na marginesie
A z tym ostatnim się zgadzam w pełni. Problem w tym, że żadnego systemu opieki zdrowotnej na świecie nie stać na taką diagnostykę. Poza tym NMR niestety nie wykrywa wszystkich zmian, nie w każdej tkance jest dostatecznie skuteczny.
Jarek Duda, 17 lipca 2008, 21:23
Sieć drobnych naczyniek to w organizmie już jest, problem guza to to że nie ma ich w jego wnętrzu.
Te naczyńka akurat bywają pomocne w leczeniu - bez nich nie można chemicznie dotrzeć do nowotworu. Szczególnie że nie wyobrażam sobie zablokowania angiogenezy w całym organizmie, nie uszkadzając przy okazji naturalnych procesów ... i to jeszcze żeby nowotwór nie mógł tego w końcu obejść...?
Odnośnie badania - wystarczyłoby robić je tak często żeby w międzyczasie nie mogło się nic rozwinąć. Za samo badanie płaci się praktycznie tylko prądem, urządzenia stają się coraz popularniejsze, więc i cena spada ... myślę że z 10-20 lat i scenariusz z powszechnym, regularnym badaniem stanie się realny ... zresztą nawet teraz - zapłacić powiedzmy 1000zł rocznie za świadomość że nic takiego nam nie grozi...
mikroos, 17 lipca 2008, 21:41
Ale zwróć uwagę, że nowe naczynka nie powstają w organizmie. Regeneracja zużytych naczyń to jedno, ale wytwarzanie nowych to drugie. angiogeneza nie zachodzi w dojrzałym organizmie, bo nie ma potrzeby - tkanki są już uformowane i nie potrzeba w nich nowych naczyń. Zresztą doskonale pokazuje to przykład Avastinu, przeciwciała monoklonalnego przeciw czynnikowi wzrostu naskórka naczyniowego (VEGF). Wyniki stosowania są naprawdę rewelacyjne, a efekty uboczne wiążą się co najwyżej z reakcją immunologiczną na lek, ale nie z samym zachwianiem angiogenezy. Cena, rzecz jasna, jest już trochę mniej rewelacyjna.
To fakt. Ale powtarzam: zablokowanie angiogenezy nie oznacza zniszczenia istniejących naczyń! Skoro one istnieją i guz był w stanie się rozwinąć wykorzystując je, to oznacza to, że jest ich wystarczająco wiele, by podać lek. Problem jest głównie w tym, że ciężko jest podać ten lek bezpiecznie i prosto do guza.
Problem w tym, że jedne nowotwory potrafią się rozwijać przez kilkadziesiąt lat (patrz: znamiona barwnikowe - zmiany łagodne, które często dopiero na starość przeradzają się w czerniaka), a inne potrafią podwajać objętość co dwa tygodnie (np. przypadki neuroblastomy dziecięcej). Złotym środkiem jest przeważnie okres jednego roku, ale to jest bardzo statystyczne, a wiadomo, że statystyka jest jak bikini: pokazuje wiele, ale zakrywa to, co nas najbardziej interesuje
Owszem, ale moc tych urządzeń jest wręcz astronomiczna. Poza tym takie np. tomografy RTG wymagają także okresowej wymiany lamp, które są bardzo drogie. No, ale zobaczymy, co przyniesie czas. Życzę Tobie i sobie, by NMR czy TK stały się tak popularne, jak dziś zwykły rentgen
Jarek Duda, 18 lipca 2008, 00:05
Rzeczywiście - struktura naczyń powinna pozostać praktycznie niezmieniona przez całe życie, wystarczy wymieniać pojedyncze komórki. Ale w ten sposób np. naczyńka włosowate by chyba jednak powoli zanikały w trakcie życia. Dalej niektóre tkanki wymagają większej odbudowy/przebudowy ... trzeba jednak czasem zainicjować nowe rozgałęzienie i trochę je pociągnąć. Degeneracja tych naczyniek powinna być powolna - zgadzam się że osłabienie angiogenezy na okres walki z nowotworem nie wygląda tak niebezpiecznie. Jednak bałbym się tego używać jako profilaktyki...
Głównym (?) minusem sieci krwionośnej guza jest to że więcej komórek pracuje nad dostaniem się do krwiobiegu - zezłośliwieniem. Ale gdy jej nie ma - taki guz jest praktycznie nie do ruszenia przez chemię - nawet przy miejscowej iniekcji wszystko się pewnie rozleje dookoła, układ odpornościowy też nie ma dostępu do wnętrza. Więc jak się go pozbyć?? Mechanicznie usunąć - sporo komórek może wylądować w krwiobiegu... Jeszcze zostaje radioterapia, bombardowanie jonami - wierzyć że system immunologiczny już wszystko bezpiecznie wyczyści...
Regularne badania nie zlikwidowałyby całkowicie raka, jednak powinny wielokrotnie zmniejszyć jego żniwo. I pewnie finansowo też lepiej by wyglądały niż leczenie tych ludzi.
Poza tym jakoś nie wierzę żeby cena prądu za jedno badanie NMR/TK przekroczyła kilka złotych - cena jest jaka jest żeby kiedyś zwróciła się koszt maszyny, utrzymania jej sprawnej...
mikroos, 18 lipca 2008, 00:26
Jeśli chodzi o angiogenezę, to nigdzie nie napisałem, żeby wyłączać ją trwale
Byłoby to bezsensowne choćby ze względu na koszty oraz efekty uboczne stosowania takich leków, które zawsze będą istniały, niezależnie od rozwoju kolejnych preparatów. Zwyczajnie nie wierzę w koncepcję "silver bullets", które będą trafiały wyłącznie w cel.
Natomiast rzeczywiście ogromnym problemem jest to, że z jednej strony chciałoby się zablokować dopływ krwi, a z drugiej - ułatwić przepływ leków. Są jednak całkiem ciekawe sposoby, które pomagają nieco ominąć ten problem. Stosuje się np. ogrzewanie mikrofalami, leki z grupy radiouczulaczy, zamknięte krążenie krwi w okolicy guza (można wówczas podać wyższe stężenia cytostatyków) itp. Na pewno jest to wciąż duże wyzwanie. Mimo wszystko moja opinia (podkreślam to słowo: opinia) jest taka, że lepiej mieć guza silnie odciętego od możliwości ekspansji i nieco słabsze efekty leczenia, niż ułatwienie dopływu leków i jednoczesnie ułatwienie guzowi rozsiewu komórek do okolicznych naczyń krwionośnych i limfatycznych. Na identycznej zasadzie łatwiej zabić zwierzę będące w klatce, nawet jeśli trudno do niego sięgnąć nożem, niż wypuścić je z klatki i walczyć z nim twarzą w twarz (wybacz prostackie porównanie, ale oddaje mniej więcej ideę).
Oczywiście pozostaje pytanie, czy za 5-10 lat nie osiągniemy takiej skuteczności immunoterapii, przy której zniknie w ogóle potrzeba stosowania klasycznych leków opartych o związki chemiczne. Osobiście mocno wierzę w to, że za dekadę czy dwie wejdą do powszechnego użycia terapie przeciwnowotworowe oparte o komórki, a nie o pojedyncze związki. Czy tak się stanie, zobaczymy.
Natomiast co do NMR-u... Opierając się na źródle: www.oe.energy.gov/DocumentsandMedia/mri.pdf mogę napisać, że moc pojedynczego aparatu do MRI to kilkadziesiąt kW. Rzeczywiście, to może oznaczać, że samo zasilanie maszyny kosztuje kilkanaście złotych na godzinę. Problem jest jednak w tym, że ilość wytwarzanego ciepła jest ogromna i nie można takich maszyn używać bez przerwy. Wolę też nie pytać, ile trzeba by było kupić maszyn, by zbadać każdego Polaka raz na rok (plus oczywiście sytuacje nagłe, kiedy badanie byłoby wykonane poza programem). A do tego dochodzi, rzecz jasna, zużycie sprzętu, jego kalibracja, koszty związane z personelem, analizą tak ogromnej ilości danych (pamiętajmy, że mówimy o przeglądaniu obrazów całego ciała w poszukiwaniu kilkumilimetrowych obiektów przy całkowitym braku objawów!) itp. Moja opinia na ten temat jest prosta: jeżeli nigdzie na świecie nie uruchomiono programu przesiewowych badań technikami tomograficznymi, nawet w hiperkapitalistycznych pod względem ochrony zdrowia USA, to widocznie nie jest to jednak opłacalne.